I ungefär 5080 % av fallen går det inte att fastställa orsaken till polyneuropatin. Sjukdomen kan vara ärftlig och bero på en störning i arvsanlaget, vara åldersbetingad, eller vara symptom på andra icke-identifierbara faktorer. Den viktigaste orsaken till polyneuropati är åldrande. Nervsystemet och nervtrådarna åldras liksom kroppens övriga organ. I 6070-årsåldern finns ofta en lättare polyneuropati som inte har någon praktisk betydelse för patienten, men som kan uppmätas med neurofysiologiska metoder.
Bland de ärftliga sjukdomarna finns former som kallas för CMT (Charcot-Marie-Tooth). CMT är i sig en heterogen sjukdomsgrupp. Ärftlighetsgång och symptom kan variera mycket. Man räknar att det finns cirka 2030 patienter per 100.000 invånare med CMT.
I Norr- och Västerbotten finns en ärftlig sjukdom som kallas för skellefte-sjukan eller familjär amyloidos med polyneuropati (FAP). Den ger ofta uttalade autonoma symptom, med svåra tarmstörningar och svåra smärtor som en del i sjukdomen. Förekomsten uppskattas till 20 personer per 1 miljon invånare, och man räknar med att cirka 200 patienter i Sverige har FAP.
- systemsjukdomar (diabetes, njursvikt, porfyri)
- infektioner (lepra, HIV-infektion, difteri, tuberkulos, Borrelia)
- immunsjukdomar (immunsystemet börjar angripa nervtrådarna)
- förgiftning (alkohol, tungmetaller, lösningsmedel, läkemedel)
- vitaminbrist (B12, B1, B6)
- reumatologiska sjukdomar
- fjärreffekt av maligna, elakartade tumörer.